隨著ISO 10993-1:2018的發(fā)布，生物相容性評(píng)價(jià)再次成為了業(yè)內(nèi)討論的熱點(diǎn)，特別是大家所熟知的生物相容測(cè)試參考清單附錄A的整體更新，以及附錄B生物風(fēng)險(xiǎn)管理整體引入ISO TR 15499的更新等，將對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)商、注冊(cè)人及各檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性的影響。

ISO10993-1:2018取代了ISO 10993-1:2009，后者隨之失效。新版標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)41頁(yè)，相比上一版的21頁(yè)，文字內(nèi)容上有不小的增幅。

首先，我們通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)表來(lái)感受下新版本的生物相容性變化：

圖1 生物相容性測(cè)試項(xiàng)目簡(jiǎn)表（部分）

Note：紅色為新增測(cè)試項(xiàng)目 

針對(duì)新版標(biāo)準(zhǔn)增加或變化的部分，現(xiàn)根據(jù)ISO 10993-1:2018的排版順序，從標(biāo)準(zhǔn)正文即條款4 Generalprinciples為大家導(dǎo)讀：

General principles 

4.1 引入了 physical/chemical information（物理/化學(xué)信息）的新概念，此項(xiàng)產(chǎn)品信息的獲取優(yōu)先度排在所有生物相容性測(cè)試

的前面，是新版生物學(xué)評(píng)價(jià)的第一步，并為隨后的其它生物相容性測(cè)試提供了產(chǎn)品信息依據(jù)。 

新標(biāo)準(zhǔn) Figure 1 生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖中也更新 physical/chemical  information，并在流程圖第一排中增加了一個(gè)新的菱形

格 geometry and physical properties（結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)）。同時(shí)，流程圖中還增加了 clinical use 作為風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)價(jià)項(xiàng)目，

可參考圖 2 所示。

圖 2 摘自 ISO 10993-1:2018 Figure 1 

4.3 c) packaging materials that directly or indirectly contact the medical device can transfer chemicals to the medical 

device and then indirectly to the patient or clinician; 

生物學(xué)評(píng)價(jià)因素新增加了對(duì)于包裝材料的考慮。 

根據(jù)新版標(biāo)準(zhǔn)，需要考慮包裝材料在貨架期內(nèi)，是否會(huì)產(chǎn)生有害化學(xué)物質(zhì)影響醫(yī)療器械的安全性。比如生物心臟瓣膜需浸泡保存

在醛類(lèi)溶液中，而盛放溶液的儲(chǔ)存罐材質(zhì)往往為工程塑料，這就需要考慮在其貨架期內(nèi)，盛放溶液的儲(chǔ)存罐是否有化學(xué)物質(zhì)溶

出，進(jìn)而影響到心臟瓣膜的安全性。  

4.7 The biological safety of a medical device shall be evaluated by the manufacturer over the whole life-cycle of a 

medical device. 

新增條款，生產(chǎn)商對(duì)醫(yī)療器械的生物安全評(píng)價(jià)應(yīng)覆蓋醫(yī)療器械全生命周期。 

此條款引入了全生命周期的生物學(xué)評(píng)價(jià)，也就是說(shuō)生物學(xué)評(píng)價(jià)不再止步于生物相容性檢驗(yàn)，隨后臨床試驗(yàn)直至產(chǎn)品退市階段產(chǎn)生

的所有數(shù)據(jù)都將成為生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告更新的必要輸入。  

4.8 For re-usable medical devices, biological safety shall be evaluated for the maximum number of validated

 processing cycles by the manufacturer. 

新增條款，對(duì)于可重復(fù)使用醫(yī)療器械，制造商應(yīng)對(duì)確認(rèn)過(guò)最大處理限度的醫(yī)療器械進(jìn)行生物安全評(píng)價(jià)。  

4.11 對(duì)于新版標(biāo)準(zhǔn)基本規(guī)則的一個(gè)補(bǔ)充說(shuō)明： 

1） 明確了新版發(fā)布前，已評(píng)價(jià)結(jié)束的醫(yī)療器械不需要增加新的生物相容性檢驗(yàn)； 

2）按照新版標(biāo)準(zhǔn)，任何生物相容性檢驗(yàn)項(xiàng)目的豁免都需要提供合理解釋?zhuān)?nbsp;

3）歷史臨床資料可作為符合生物相容性要求的證據(jù)以豁免檢驗(yàn)； 

4）任何涉及生物相容性再評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械，必須按照新版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)。 

5--Categorization of medical devices 

 5.1 General 

明確了氣道類(lèi)醫(yī)療器械的分類(lèi)參照 ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)。  

5.2.1 Non-contacting medical devices 

新版標(biāo)準(zhǔn)覆蓋了非接觸類(lèi)醫(yī)療器械，明確了非接觸類(lèi)醫(yī)療器械不需要進(jìn)行生物相容性檢驗(yàn)，比如醫(yī)學(xué)診斷軟件，體外診斷設(shè)備以

及采血管等。  

5.2.2 Surface-contacting medical devices 

a) Skin 

新版標(biāo)準(zhǔn)增加了 NOTE 解釋?zhuān)鞔_了采用常規(guī)原材料的皮膚接觸器械無(wú)需更多的生物學(xué)評(píng)價(jià)。包括無(wú)手套接觸器械（如鍵盤(pán)、按

鈕、觸摸屏、SD 卡、U 盤(pán)等）和手套接觸器械（如導(dǎo)管的手柄）。  

5.2.3 Externally communicating medical devices 

b) Tissue/bone/dentin 

Medical devices or components that do not necessarily directly contact tissue or bone but serve as conduits to 

delivery fluids to the tissue or bone. 

用于向組織或骨輸送液體的導(dǎo)管類(lèi)器械，新版標(biāo)準(zhǔn)劃分為外部接入器械。  

5.3 Categorization by duration of contact 

5.3.1 Contact duration categories 

c) Long-term exposure (C) – medical devices whose cumulative sum of single, multiple or repeated contact time 

exceeds 30 d. 

新版標(biāo)準(zhǔn)中，接觸超過(guò) 30 天的醫(yī)療器械采用 long-term 替換了 permanent，從表述上更加的嚴(yán)謹(jǐn)。比如心臟起搏器為長(zhǎng)期植

入類(lèi)醫(yī)療器械，但由于受限于電池容量，即使單腔起搏器也只能維持 7~8 年，并不能算作永久植入。  

5.3.2 Transitory-contacting medical devices 

增加了短暫接觸醫(yī)療器械的定義，規(guī)定接觸時(shí)間小于 1 分鐘的器械劃歸為短暫接觸類(lèi)，比如柳葉刀、皮下注射針、毛細(xì)管等。 

短暫接觸醫(yī)療器械通常不需要進(jìn)行生物相容性檢驗(yàn)，也未列入附錄 A，但此類(lèi)器械若涉及累積使用（cumulative use），需要

另外評(píng)價(jià)。 

6--Biological evaluation process 

 6.1 Physical and chemical information 

新增條款，physical and chemical information 為生物相容性評(píng)價(jià)重要的第一步，具體實(shí)施可參考 ISO 10993-18，對(duì)于納米

材料可參考 2017 年新出的生物相容性標(biāo)準(zhǔn) ISO/TR 10993-22.  

6.2 Gap analysis and selection of biological endpoints 

新增條款，規(guī)定了差距分析的實(shí)施流程，應(yīng)參考附錄 A 的基礎(chǔ)上，結(jié)合附錄 CLiterature review（文獻(xiàn)綜述）進(jìn)行判定。 基于

差距分析的結(jié)果，判定存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，以決定需要選擇的生物相容性檢驗(yàn)項(xiàng)目。 

6.3 Biological testing 

此次新版標(biāo)準(zhǔn)新增的測(cè)試項(xiàng)目主要參考了 FDA 關(guān)于 ISO 10993-1 使用指南 2016版附件 A 的內(nèi)容，這就意味著生物相容性測(cè)試

的 ISO 標(biāo)準(zhǔn)整體向 FDA 靠近，對(duì)于參考 ISO 10993-1 附錄 A 的醫(yī)療器械生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)，特別是諸如慢毒、致

癌性等長(zhǎng)期測(cè)試項(xiàng)目的加入。 

ISO 10993-1 附錄 A 更新后，如下圖所示： 

圖 3 摘選自 ISO 10993-1:18 附錄 A 

1） 使用符號(hào) E 代替上一版本的 X 以標(biāo)識(shí)生物相容性試驗(yàn)終點(diǎn)； 

2） 新版標(biāo)準(zhǔn)符號(hào) X 表示生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要的前置信息，如Physical and chemical information； 

3） 增加了新的生物相容性試驗(yàn)項(xiàng)目（如圖 3 標(biāo)黃所示）：材料介導(dǎo)熱原、慢毒、致癌、生殖毒和可降解

6.3.2.5 Material-mediated pyrogenicity 

附錄 A 新增測(cè)試項(xiàng)目，材料介導(dǎo)熱原。熱原分為內(nèi)毒素介導(dǎo)熱原和材料介導(dǎo)熱原，雖然材料介導(dǎo)熱原在一般醫(yī)療器械比較少見(jiàn)，

多見(jiàn)于生物衍生材料的器械，試驗(yàn)方法多為家兔法。  

6.3.2.8 Chronic toxicity 

附錄 A 新增測(cè)試項(xiàng)目，慢性毒性。相比亞慢毒性，慢性毒性的檢驗(yàn)周期會(huì)更長(zhǎng)，比如 3 個(gè)月的小鼠亞慢，需要長(zhǎng)達(dá) 6 個(gè)月的小

鼠慢毒。檢驗(yàn)周期的加長(zhǎng)對(duì)于醫(yī)療器械快速上市的節(jié)奏也會(huì)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)，特別是諸多潛在的合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)。

6.3.2.9 Implantation effects 

對(duì)于植入試驗(yàn)，新版標(biāo)準(zhǔn)有了重大更新，建議植入試驗(yàn)方案可擴(kuò)展為同時(shí)評(píng)價(jià)局部反應(yīng)和全身毒性，以滿(mǎn)足急性、亞急、亞慢和

慢毒測(cè)試的需求。如果可能，血液相容性評(píng)價(jià)也可以包含其中。  

6.3.2.11 Carcinogenicity 

附錄 A 新增測(cè)試項(xiàng)目，致癌性。對(duì)于一般醫(yī)療器械，致癌性試驗(yàn)很少涉及，但對(duì)于接觸時(shí)間超過(guò) 30 天的醫(yī)療器械需要考慮。新

版標(biāo)準(zhǔn)建議，致癌性可以合并慢性毒試驗(yàn)進(jìn)行，具體可參考OECD Guideline 453. 

6.3.2.12 Reproductive and developmental toxicity 

附錄 A 新增測(cè)試項(xiàng)目，生殖毒性。對(duì)于一般醫(yī)療器械，生殖毒性試驗(yàn)很少涉及，但對(duì)于預(yù)期使用人群為孕婦的醫(yī)療器械需要考慮。  

6.3.2.13 Degradation 

附錄 A 新增測(cè)試項(xiàng)目，可降解性。對(duì)于可降解醫(yī)療器械，使用體外法模擬臨床使用進(jìn)行測(cè)試，當(dāng)體外測(cè)試無(wú)法得到足夠的數(shù)據(jù)以

證明其生物相容性時(shí)，需要考慮體內(nèi)降解試驗(yàn)。降解試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)為 ISO 10993-9，ISO 10993-13，ISO 10993-14，

ISO 10993-15. 

【總結(jié)】 

ISO 10993-1:2009 伴隨著中國(guó)醫(yī)療器械高速發(fā)展的年代，從事無(wú)源醫(yī)療器械的同行都不會(huì)陌生，而此次時(shí)隔九年的更新改版，

也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明了無(wú)源醫(yī)療器械即將開(kāi)始升級(jí)換代，而監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于生物相容性的測(cè)試要求同樣也已開(kāi)始提高。